兽药生产质量管理规范(2020年修订)（3）

　　
　　【颁布机关】中华人民共和国农业农村部
　　【发布文号】农业农村部令2020年第3号
　　【发布日期】2020-04-21
　　【实施日期】2020-06-01
　　【效力级别】部门规章

　　第三节 生产操作

　　第一百九十二条  生产开始前应当进行检查,确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件和物料,设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。
　　生产操作前,还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识,确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
　　第一百九十三条  应当由配料岗位人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精确称量或计量,并作好标识。
　　第一百九十四条  配制的每一物料及其重量或体积应当由他人进行复核,并有复核记录。
　　第一百九十五条  每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场,并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间名称或编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
　　第一百九十六条  包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。
　　第一百九十七条  包装开始前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品和物料。检查结果应当有记录。
　　第一百九十八条  包装操作前,还应当检查所领用的包装材料正确无误,核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。
　　第一百九十九条  每一包装操作场所或包装生产线,应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。
　　第二百条   有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
　　第二百零一条  产品分装、封口后应当及时贴签。
　　第二百零二条  单独打印或包装过程中在线打印、赋码的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查,确保其准确无误,并予以记录。如手工打印,应当增加检查频次。
　　第二百零三条  使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签,应当采取专门措施,防止混淆。
　　第二百零四条  应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。
　　第二百零五条  包装材料上印刷或模压的内容应当清晰,不易褪色和擦除。
　　第二百零六条  包装期间,产品的中间控制检查应当至少包括以下内容:
　　(一)包装外观;
　　(二)包装是否完整;
　　(三)产品和包装材料是否正确;
　　(四)打印、赋码信息是否正确;
　　(五)在线监控装置的功能是否正常。
　　第二百零七条  因包装过程产生异常情况需要重新包装产品的,必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。
　　第二百零八条  在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时,应当进行调查,未得出结论前,成品不得放行。
　　第二百零九条  包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应当按照操作规程执行。

　　第一节 质量控制实验室管理

　　第二百一十条  质量控制实验室的人员、设施、设备和环境洁净要求应当与产品性质和生产规模相适应。
　　第二百一十一条  质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。
　　第二百一十二条  质量控制实验室的检验人员至少应当具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业大专学历或从事检验工作
　　3年以上的中专、高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且考核通过。
　　第二百一十三条  质量控制实验室应当配备《中华人民共和国兽药典》、兽药质量标准、标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质。
　　第二百一十四条  质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下列要求:
　　(一)质量控制实验室应当至少有下列文件:
　　1．质量标准;
　　2．取样操作规程和记录;
　　3．检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿);
　　4．检验报告或证书;
　　5．必要的环境监测操作规程、记录和报告;
　　6．必要的检验方法验证方案、记录和报告;
　　7．仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
　　(二)每批兽药的检验记录应当包括中间产品和成品的质量检验记录,可追溯该批兽药所有相关的质量检验情况;
　　(三)应保存和统计(宜采用便于趋势分析的方法)相关的检验和监测数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据);
　　(四)除与批记录相关的资料信息外,还应当保存与检验相关的其他原始资料或记录,便于追溯查阅。
　　第二百一十五条  取样应当至少符合以下要求:
　　(一)质量管理部门的人员可进入生产区和仓储区进行取样及调查;
　　(二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定:
　　1．经授权的取样人;
　　2．取样方法;
　　3．取样用器具;
　　4．样品量;
　　5．分样的方法;
　　6．存放样品容器的类型和状态;
　　7．实施取样后物料及样品的处置和标识;
　　8．取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的取样注意事项;
　　9．贮存条件;
　　10．取样器具的清洁方法和贮存要求。
　　(三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;
　　(四)样品应当能够代表被取样批次的产品或物料的质量状况,为监控生产过程中最重要的环节(如生产初始或结束),也可抽取该阶段样品进行检测;
　　(五)样品容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样人、取样日期等信息;
　　(六)样品应当按照被取样产品或物料规定的贮存要求保存。
　　第二百一十六条  物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:
　　(一)企业应当确保成品按照质量标准进行全项检验。
　　(二)有下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:
　　1．采用新的检验方法;
　　2．检验方法需变更的;
　　3．采用《中华人民共和国兽药典》及其他法定标准未收载的检验方法;
　　4．法规规定的其他需要验证的检验方法。
　　(三)对不需要进行验证的检验方法,必要时企业应当对检验方法进行确认,确保检验数据准确、可靠。
　　(四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致。
　　(五)检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对。
　　(六)检验记录应当至少包括以下内容:
　　1．产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源;
　　2．依据的质量标准和检验操作规程;
　　3．检验所用的仪器或设备的型号和编号;
　　4．检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号;
　　5．检验所用动物的相关信息;
　　6．检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度;
　　7．检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;
　　8．检验日期;
　　9．检验人员的签名和日期;
　　10．检验、计算复核人员的签名和日期。
　　(七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录。
　　(八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。
　　(九)必要时检验用实验动物应当在使用前进行检验或隔离检疫。
　　第二百一十七条  质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行调查,并有相应的记录。
　　第二百一十八条  企业按规定保存的、用于兽药质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
　　留样应当至少符合以下要求:
　　(一)应当按照操作规程对留样进行管理。
　　(二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。
　　(三)成品的留样:
　　1．每批兽药均应当有留样;如果一批兽药分成数次进行包装,则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品;
　　2．留样的包装形式应当与兽药市售包装形式相同,大包装规格或原料药的留样如无法采用市售包装形式的,可采用模拟包装;
　　3．每批兽药的留样量一般至少应当能够确保按照批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外);
　　4．如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检或接触观察,如发现异常,应当调查分析原因并采取相应的处理措施;
　　5．留样观察应当有记录;
　　6．留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至兽药有效期后一年;
　　7．企业终止兽药生产或关闭的,应当告知当地畜牧兽医主管部门,并将留样转交授权单位保存,以便在必要时可随时取得留样。
　　(四)物料的留样:
　　1．制剂生产用每批原辅料和与兽药直接接触的包装材料均应当有留样。与兽药直接接触的包装材料(如安瓿瓶),在成品已有留样后,可不必单独留样。
　　2．物料的留样量应当至少满足鉴别检查的需要。
　　3．除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)的留样应当至少保存至产品失效后。如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短。
　　4．物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。
　　第二百一十九条  试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:
　　(一)商品化试剂和培养基应当从可靠的、有资质的供应商处采购,必要时应当对供应商进行评估。
　　(二)应当有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期和首次开口日期、有效期(如有)。
　　(三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下,在接收或使用前,还应当对试剂进行鉴别或其他检验。
　　(四)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名,并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子,并有标化记录。
　　(五)配制的培养基应当进行适用性检查,并有相关记录。应当有培养基使用记录。
　　(六)应当有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。
　　(七)检定菌应当有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。
　　(八)检定菌应当按照规定的条件贮存,贮存的方式和时间不得对检定菌的生长特性有不利影响。
　　第二百二十条  标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:
　　(一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用;
　　(二)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件;
　　(三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。
　　第二百二十一条  应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。
　　第二百二十二条  物料的放行应当至少符合以下要求:
　　(一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料入库接收初验情况(是否为合格供应商、物料包装完整性和密封性的检查情况等)和检验结果;
　　(二)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;
　　(三)物料应当由指定的质量管理人员签名批准放行。
　　第二百二十三条  产品的放行应当至少符合以下要求:
　　(一)在批准放行前,应当对每批兽药进行质量评价,并确认以下各项内容:
　　1．已完成所有必需的检查、检验,批生产和检验记录完整;
　　2．所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名;
　　3．确认与该批相关的变更或偏差已按照相关规程处理完毕,包括所有必要的取样、检查、检验和审核;
　　4．所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。
　　(二)兽药的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定。
　　(三)每批兽药均应当由质量管理负责人签名批准放行。
　　(四)兽用生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。
　　第二百二十四条  持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市兽药的质量,以发现兽药与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定兽药能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。
　　第二百二十五条  持续稳定性考察主要针对市售包装兽药,但也需兼顾待包装产品。此外,还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
　　第二百二十六条  持续稳定性考察应当有考察方案,结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备(即稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
　　第二百二十七条  持续稳定性考察的时间应当涵盖兽药有效期,考察方案应当至少包括以下内容:
　　(一)每种规格、每种生产批量兽药的考察批次数;
　　(二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;
　　(三)检验方法依据;
　　(四)合格标准;
　　(五)容器密封系统的描述;
　　(六)试验间隔时间(测试时间点);
　　(七)贮存条件(应当采用与兽药标示贮存条件相对应的《中华人民共和国兽药典》规定的长期稳定性试验标准条件);
　　(八)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。
　　第二百二十八条  考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,用于趋势分析。通常情况下,每种规格、每种内包装形式至少每年应当考察一个批次,除非当年没有生产。
　　第二百二十九条  某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的兽药应当列入稳定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。
　　第二百三十条  应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势,企业都应当考虑是否可能对已上市兽药造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地畜牧兽医主管部门。
　　第二百三十一条  应当根据获得的全部数据资料,包括考察的阶段性结论,撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。
　　第二百三十二条  企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
　　第二百三十三条  企业应当建立变更控制操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
　　第二百三十四条  企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行变更分类(如主要、次要变更)并建档。
　　第二百三十五条  与产品质量有关的变更由申请部门提出后,应当经评估、制定实施计划并明确实施职责,由质量管理部门审核批准后实施,变更实施应当有相应的完整记录。
　　第二百三十六条  改变原辅料、与兽药直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响兽药质量的主要因素时,还应当根据风险评估对变更实施后最初至少三个批次的兽药质量进行评估。如果变更可能影响兽药的有效期,则质量评估还应当包括对变更实施后生产的兽药进行稳定性考察。
　　第二百三十七条  变更实施时,应当确保与变更相关的文件均已修订。
　　第二百三十八条  质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
　　第二百三十九条  各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。
　　第二百四十条  企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、评估、调查、处理以及所采取的纠正、预防措施,并保存相应的记录。
　　第二百四十一条  企业应当评估偏差对产品质量的潜在影响。质量管理部门可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度进行偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及产品是否可以放行,必要时,应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
　　第二百四十二条  任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调查报告。偏差调查应当包括相关批次产品的评估,偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。
　　第二百四十三条  质量管理部门应当保存偏差调查、处理的文件和记录。
　　第二百四十四条  企业应当建立纠正措施和预防措施系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解,改进产品和工艺。
　　第二百四十五条  企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容至少包括:
　　(一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析,确定已有和潜在的质量问题;
　　(二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因;
　　(三)确定需采取的纠正和预防措施,防止问题的再次发生;
　　(四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性;
　　(五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录;
　　(六)确保相关信息已传递到质量管理负责人和预防问题再次发生的直接负责人;
　　(七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
　　第二百四十六条  实施纠正和预防措施应当有文件记录,并由质量管理部门保存。
　　第二百四十七条  质量管理部门应当对生产用关键物料的供应商进行质量评估,必要时会同有关部门对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行现场质量考查,并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
　　第二百四十八条  应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
　　如质量评估需采用现场质量考查方式的,还应当明确考查内容、周期、考查人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
　　第二百四十九条  质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量考查,被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识,具有足够的质量评估和现场质量考查的实践经验。
　　第二百五十条  现场质量考查应当核实供应商资质证明文件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查,以全面评估其质量保证系统。现场质量考查应当有报告。
　　第二百五十一条  必要时,应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产,并对试生产的兽药进行稳定性考察。
　　第二百五十二条  质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量考查和样品小批量试生产的,还应当包括现场质量考查报告,以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
　　第二百五十三条  改变物料供应商,应当对新的供应商进行质量评估;改变主要物料供应商的,还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
　　第二百五十四条  质量管理部门应当向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单,该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商(如有)名称等,并及时更新。
　　第二百五十五条  质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议,在协议中应当明确双方所承担的质量责任。
　　第二百五十六条  质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量考查,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时,还应当尽快进行相关的现场质量考查。
　　第二百五十七条  企业应当对每家物料供应商建立质量档案,档案内容应当包括供应商资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商检验报告、供应商评估报告、定期的质量回顾分析报告等。
　　第二百五十八条  企业应当建立产品质量回顾分析操作规程,每年对所有生产的兽药按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠性,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。
　　企业至少应当对下列情形进行回顾分析:
　　(一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;
　　(二)关键中间控制点及成品的检验结果以及趋势图;
　　(三)所有不符合质量标准的批次及其调查;
　　(四)所有重大偏差及变更相关的调查、所采取的纠正措施和预防措施的有效性;
　　(五)稳定性考察的结果及任何不良趋势;
　　(六)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查;
　　(七)当年执行法规自查情况;
　　(八)验证评估概述;
　　(九)对该产品该年度质量评估和总结。
　　第二百五十九条  应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施,并及时、有效地完成整改。
　　第二百六十条  应当建立兽药投诉与不良反应报告制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。
　　第二百六十一条  应当主动收集兽药不良反应,对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理,及时采取措施控制可能存在的风险,并按照要求向企业所在地畜牧兽医主管部门报告。
　　第二百六十二条  应当建立投诉操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回兽药。
　　第二百六十三条  应当有专人负责进行质量投诉的调查和处理,所有投诉、调查的信息应当向质量管理负责人通报。
　　第二百六十四条  投诉调查和处理应当有记录,并注明所查相关批次产品的信息。
　　第二百六十五条  应当定期回顾分析投诉记录,以便发现需要预防、重复出现以及可能需要从市场召回兽药的问题,并采取相应措施。
　　第二百六十六条  企业出现生产失误、兽药变质或其他重大质量问题,应当及时采取相应措施,必要时还应当向当地畜牧兽医主管部门报告。

　　

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