兽药生产质量管理规范(2020年修订)（2）

　　
　　【颁布机关】中华人民共和国农业农村部
　　【发布文号】农业农村部令2020年第3号
　　【发布日期】2020-04-21
　　【实施日期】2020-06-01
　　【效力级别】部门规章

　　第六章 物料与产品

　　第一节 原则

　　第一百零一条  兽药生产所用的原辅料、与兽药直接接触的包装材料应当符合兽药标准、药品标准、包装材料标准或其他有关标准。兽药上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。
　　进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。
　　第一百零二条  应当建立相应的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和销售,防止污染、交叉污染、混淆和差错。
　　物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。
　　第一百零三条  物料供应商的确定及变更应当进行质量评估,并经质量管理部门批准后方可采购。必要时对关键物料进行现场考查。
　　第一百零四条  物料和产品的运输应当能够满足质量和安全的要求,对运输有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。
　　第一百零五条  原辅料、与兽药直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。
　　物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时应当进行清洁,发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。
　　每次接收均应当有记录,内容包括:
　　(一)交货单和包装容器上所注物料的名称;
　　(二)企业内部所用物料名称和(或)代码;
　　(三)接收日期;
　　(四)供应商和生产商(如不同)的名称;
　　(五)供应商和生产商(如不同)标识的批号;
　　(六)接收总量和包装容器数量;
　　(七)接收后企业指定的批号或流水号;
　　(八)有关说明(如包装状况);
　　(九)检验报告单等合格性证明材料。
　　第一百零六条  物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。
　　第一百零七条  物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及销售应当符合先进先出和近效期先出的原则。
　　第一百零八条  使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。
　　第一百零九条  应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一批次的原辅料准确无误。
　　第一百一十条  一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。
　　第一百一十一条  仓储区内的原辅料应当有适当的标识,并至少标明下述内容:
　　(一)指定的物料名称或企业内部的物料代码;
　　(二)企业接收时设定的批号;
　　(三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样);
　　(四)有效期或复验期。
　　第一百一十二条  只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
　　第一百一十三条  原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内,如发现对质量有不良影响的特殊情况,应当进行复验。
　　第一百一十四条  中间产品应当在适当的条件下贮存。
　　第一百一十五条  中间产品应当有明确的标识,并至少标明下述内容:
　　(一)产品名称或企业内部的产品代码;
　　(二)产品批号;
　　(三)数量或重量(如毛重、净重等);
　　(四)生产工序(必要时);
　　(五)产品质量状态(必要时,如待验、合格、不合格、已取样)。
　　第一百一十六条  与兽药直接接触的包装材料以及印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。
　　第一百一十七条  包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,确保用于兽药生产的包装材料正确无误。
　　第一百一十八条  应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,确保印刷包装材料印制的内容与畜牧兽医主管部门核准的一致,并建立专门文档,保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。
　　第一百一十九条  印刷包装材料的版本变更时,应当采取措施,确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。应收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。
　　第一百二十条  印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放,未经批准,人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运,以防混淆。
　　第一百二十一条  印刷包装材料应当由专人保管,并按照操作规程和需求量发放。
　　第一百二十二条  每批或每次发放的与兽药直接接触的包装材料或印刷包装材料,均应当有识别标志,标明所用产品的名称和批号。
　　第一百二十三条  过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。
　　第一百二十四条  成品放行前应当待验贮存。
　　第一百二十五条  成品的贮存条件应当符合兽药质量标准。
　　第一百二十六条  兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)和放射类药品等特殊药品,易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关规定。
　　第一百二十七条  不合格的物料、中间产品和成品的每个包装容器或批次上均应当有清晰醒目的标志,并在隔离区内妥善保存。
　　第一百二十八条  不合格的物料、中间产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准,并有记录。
　　第一百二十九条  产品回收需经预先批准,并对相关的质量风险进行充分评估,根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行,并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
　　第一百三十条  制剂产品原则上不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准,且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。返工应当有相应记录。
　　第一百三十一条  对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部门应当评估对产品质量的影响,必要时需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
　　第一百三十二条  企业应当建立兽药退货的操作规程,并有相应的记录,内容至少应包括:产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。
　　第一百三十三条  只有经检查、检验和调查,有证据证明退货产品质量未受影响,且经质量管理部门根据操作规程评价后,方可考虑将退货产品重新包装、重新销售。评价考虑的因素至少应当包括兽药的性质、所需的贮存条件、兽药的现状、历史,以及销售与退货之间的间隔时间等因素。对退货产品质量存有怀疑时,不得重新销售。
　　对退货产品进行回收处理的,回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百二十九条的要求。
　　退货产品处理的过程和结果应当有相应记录。
　　第一百三十四条  企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
　　第一百三十五条  企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。
　　第一百三十六条  企业应当制定验证总计划,包括厂房与设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程、清洁方法和检验方法等,确立验证工作的总体原则,明确企业所有验证的总体计划,规定各类验证应达到的目标、验证机构和人员的职责和要求。
　　第一百三十七条  应当建立确认与验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:
　　(一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求;
　　(二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准;
　　(三)运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准;
　　(四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准;
　　(五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
　　第一百三十八条  采用新的生产处方或生产工艺前,应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能够始终生产出符合注册要求的产品。
　　第一百三十九条  当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。必要时,还应当经畜牧兽医主管部门批准。
　　第一百四十条  清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
　　第一百四十一条  应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案,并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责,验证合格标准的设立及进度安排科学合理,可操作性强。
　　第一百四十二条  确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施,并有记录。确认或验证工作完成后,应当对验证结果进行评价,写出报告(包括评价与建议),并经审核、批准。验证的文件应存档。
　　第一百四十三条  应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
　　第一百四十四条  确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
　　关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。

　　第一节 原则

　　第一百四十五条  文件是质量保证系统的基本要素。企业应当有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。
　　第一百四十六条  企业应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准、发放、收回和销毁文件。
　　第一百四十七条  文件的内容应当覆盖与兽药生产有关的所有方面,包括人员、设施设备、物料、验证、生产管理、质量管理、销售、召回和自检等,以及兽药产品赋电子追溯码(二维码)标识制度,保证产品质量可控并有助于追溯每批产品的历史情况。
　　第一百四十八条  文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、收回、销毁记录。
　　第一百四十九条  文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。
　　第一百五十条  文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂,不能模棱两可。
　　第一百五十一条  文件应当分类存放、条理分明,便于查阅。
　　第一百五十二条  原版文件复制时,不得产生任何差错;复制的文件应当清晰可辨。
　　第一百五十三条  文件应当定期审核、修订;文件修订后,应当按照规定管理,防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本,已撤销的或旧版文件除留档备查外,不得在工作现场出现。
　　第一百五十四条  与本规范有关的每项活动均应当有记录,记录数据应完整可靠,以保证产品生产、质量控制和质量保证、包装所赋电子追溯码等活动可追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写,内容真实,字迹清晰、易读,不易擦除。
　　第一百五十五条  应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。
　　第一百五十六条  记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。
　　记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的附件保存。
　　第一百五十七条  每批兽药应当有批记录,包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和兽药放行审核记录以及电子追溯码标识记录等。批记录应当由质量管理部门负责管理,至少保存至兽药有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。
　　第一百五十八条  如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。
　　使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。
　　用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。
　　第一百五十九条  物料和成品应当有经批准的现行质量标准;必要时,中间产品也应当有质量标准。
　　第一百六十条  物料的质量标准一般应当包括:
　　(一)物料的基本信息:
　　1．企业统一指定的物料名称或内部使用的物料代码;
　　2．质量标准的依据。
　　(二)取样、检验方法或相关操作规程编号。
　　(三)定性和定量的限度要求。
　　(四)贮存条件和注意事项。
　　(五)有效期或复验期。
　　第一百六十一条  成品的质量标准至少应当包括:
　　(一)产品名称或产品代码;
　　(二)对应的产品处方编号(如有);
　　(三)产品规格和包装形式;
　　(四)取样、检验方法或相关操作规程编号;
　　(五)定性和定量的限度要求;
　　(六)贮存条件和注意事项;
　　(七)有效期。
　　第一百六十二条  每种兽药均应当有经企业批准的工艺规程,不同兽药规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。
　　工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。
　　第一百六十三条  工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的操作规程修订、审核、批准,影响兽药产品质量的更改应当经过验证。
　　第一百六十四条  制剂的工艺规程内容至少应当包括:
　　(一)生产处方:
　　1．产品名称;
　　2．产品剂型、规格和批量;
　　3．所用原辅料清单(包括生产过程中使用,但不在成品中出现的物料),阐明每一物料的指定名称和用量;原辅料的用量需要折算时,还应当说明计算方法。
　　(二)生产操作要求:
　　1．对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置、洁净度级别、温湿度要求、设备型号等);
　　2．关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号;
　　3．详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等);
　　4．中间控制方法及标准;
　　5．预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度;
　　6．待包装产品的贮存要求,包括容器、标签、贮存时间及特殊贮存条件;
　　7．需要说明的注意事项。
　　(三)包装操作要求:
　　1．以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式;
　　2．所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的名称、数量、规格、类型;
　　3．印刷包装材料的实样或复制品,并标明产品批号、有效期打印位置;
　　4．需要说明的注意事项,包括对生产区和设备进行的检查,在包装操作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等;
　　5．包装操作步骤的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对;
　　6．中间控制的详细操作,包括取样方法及标准;
　　7．待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
　　第一百六十五条  每批产品均应当有相应的批生产记录,记录的内容应确保该批产品的生产历史以及与质量有关的情况可追溯。
　　第一百六十六条  批生产记录应当依据批准的现行工艺规程的相关内容制定。批生产记录的每一工序应当标注产品的名称、规格和批号。
　　第一百六十七条  原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录,每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。
　　第一百六十八条  在生产过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。
　　第一百六十九条  批生产记录的内容应当包括:
　　(一)产品名称、规格、批号;
　　(二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;
　　(三)每一生产工序的负责人签名;
　　(四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应当有操作(如称量)复核人员的签名;
　　(五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);
　　(六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;
　　(七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;
　　(八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;
　　(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。
　　第一百七十条  产品的包装应当有批包装记录,以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。
　　第一百七十一条  批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。
　　第一百七十二条  批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。
　　第一百七十三条  在包装过程中,进行每项操作时应当及时记录,操作结束后,应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。
　　第一百七十四条  批包装记录的内容包括:
　　(一)产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期。
　　(二)包装操作日期和时间。
　　(三)包装操作负责人签名。
　　(四)包装工序的操作人员签名。
　　(五)每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。
　　(六)包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号。
　　(七)兽药产品赋电子追溯码标识操作的详细情况,包括所用设备、编号。电子追溯码信息以及对两级以上包装进行赋码关联关系信息等记录可采用电子方式保存。
　　(八)所用印刷包装材料的实样,并印有批号、有效期及其他打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。
　　(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。
　　(十)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量等的物料平衡检查。
　　第一百七十五条  操作规程的内容应当包括:题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期,标题、正文及变更历史。
　　第一百七十六条  厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号(代码),并制定编制编号(代码)的操作规程,确保编号(代码)的唯一性。
　　第一百七十七条  下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录:
　　(一)确认和验证;
　　(二)设备的装配和校准;
　　(三)厂房和设备的维护、清洁和消毒;
　　(四)培训、更衣、卫生等与人员相关的事宜;
　　(五)环境监测;
　　(六)虫害控制;
　　(七)变更控制;
　　(八)偏差处理;
　　(九)投诉;
　　(十)兽药召回;
　　(十一)退货。

　　第一节 原则

　　第一百七十八条  兽药生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录,确保兽药达到规定的质量标准,并符合兽药生产许可和注册批准的要求。
　　第一百七十九条  应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
　　第一百八十条  应当建立编制兽药批号和确定生产日期的操作规程。每批兽药均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。
　　第一百八十一条  每批产品应当检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按照正常产品处理。
　　第一百八十二条  不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格兽药的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
　　第一百八十三条  在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。
　　第一百八十四条  在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。
　　第一百八十五条  生产期间使用的所有物料、中间产品的容器及主要设备、必要的操作室应当粘贴标签标识,或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。
　　第一百八十六条  容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。
　　第一百八十七条  应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。
　　第一百八十八条  每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。
　　第一百八十九条  应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。
　　第一百九十条  生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:
　　(一)在分隔的区域内生产不同品种的兽药;
　　(二)采用阶段性生产方式;
　　(三)设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制;
　　(四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;
　　(五)在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应当穿戴该区域专用的防护服;
　　(六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测;
　　(七)采用密闭系统生产;
　　(八)干燥设备的进风应当有空气过滤器,且过滤后的空气洁净度应当与所干燥产品要求的洁净度相匹配,排风应当有防止空气倒流装置;
　　(九)生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具;使用筛网时,应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施;
　　(十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成;
　　(十一)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。
　　第一百九十一条  应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

　　

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